Уже в конце Второй мировой войны стало ясно, что Англия решила продолжать политику ликвидации еврейского национального очага в Эрец-Исраэль, и Бен-Гурион призывал к активной борьбе с британскими властями. Методами этой борьбы он считал организацию массовой нелегальной иммиграции евреев, уцелевших после Катастрофы в Европе, проведение усиленной разъяснительной кампании во всем мире против политики Британии в палестинском вопросе, создание новых поселений вопреки запретам мандатных властей, а в исключительных случаях — и диверсионные акты Хаганы против мандатных учреждений. При этом он требовал соблюдения строгой централизованности в руководстве борьбой с Британией и был бескомпромиссным противником сепаратных действий подпольных военных еврейских организации Эцел и Лехи, не подчинявшихся выборным органам ишува и Сионистской организации и провозгласивших вооруженное восстание против Англии. Опасаясь, что действия этих организаций приведут к жестоким репрессиям против ишува со стороны властей, и будучи принципиальным противником террора как политического фактора, Бен-Гурион призывал к принятию решительных мер для подавления деятельности этих организаций вплоть до сотрудничества с британской мандатной администрацией. Лишь на короткое время Бен-Гурион утвердил соглашение о координации действий всех трех военных организации (Хаганы, Эцела и Лехи) в рамках Еврейского движения сопротивления.
Бен-Гурион вел острую полемику против тех сионистских партий, которые придерживались компромиссной политической линии по отношению к Англии. Во главе сторонников умеренной политики был президент Всемирной сионистской организации Х. Вейцман. 22-й Сионистский конгресс утвердил линию Бен-Гуриона. Он был вновь избран председателем правления Еврейского агентства. В ведение Бен-Гуриона были переданы также вопросы еврейской самообороны. С тех пор он уделял особое внимание организации военных сил и приложил много усилий для укрепления Хаганы, намечая путь к превращению этой организации в армию будущего еврейского государства.
29 ноября 1947 г. ООН приняла резолюцию о разделе Палестины на еврейское и арабское государства, и Бен-Гурион стал во главе Народного совета еврейского населения Эрец-Исраэль и избранного советом Народного правления. Весной 1948 г., несмотря на давление правительства США с целью отсрочить создание еврейского государства и несмотря на колебания ряда членов Народного правления, Бен-Гурион настоял на провозглашении государственной независимости немедленно по истечении срока британского мандата. 14 мая 1948 г. Бен-Гурион зачитал в Тель-Авиве Декларацию независимости Государства Израиль, главой временного правительства которого он стал.
На следующий день после принятия ООН резолюции о разделе Палестины (ноябрь 1947 г.) началась Война за независимость. С самого начала войны Бен-Гурион руководил обороной ишува, а с 14 мая 1948 г. — защитой границ Государства Израиль от вторгшихся армий пяти арабских государств. Он определил характер и структуру Армии обороны Израиля, официально сформированной сразу же после провозглашения независимости. Ликвидировав летом 1948 г., после инцидента с «Альталеной» и убийства Ф. Бернадота, военные организации Эцел и Лехи и распустив несколько позднее штаб Палмаха, Бен-Гурион обеспечил единство вооруженных сил Израиля, всецело подчиненных гражданским властям.